AI reduz o prazo de desenvolvimento inicial de medicamentos para semanas

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Até o ano passado, um dos grandes desafios da biologia moderna era prever a estrutura 3D das proteínas dada sua sequência de aminoácidos. Então, a divisão Deepmind do Google revelou o AlphaFold, um programa de IA que basicamente resolveu o problema de dobramento de proteínas. Desde então, a Deepmind usou sua máquina para calcular a estrutura de todas as proteínas humanas (e de 20 outros organismos), disponibilizando os resultados abertamente no site. Banco de dados de estrutura de proteínas AlphaFold.

Essa é uma notícia empolgante, principalmente por causa de seu potencial no desenvolvimento de medicamentos. Um fator-chave na forma como as proteínas funcionam é sua estrutura tridimensional, que determina como elas se encaixam com outras proteínas no corpo, como peças de quebra-cabeça. As drogas geralmente funcionam de maneira semelhante, prendendo-se à forma de partes específicas de uma proteína, como uma chave que se encaixa em uma fechadura.

É por isso que as estruturas 3D de todas as proteínas humanas são tão importantes – porque permite que os pesquisadores iniciem o processo de desenvolvimento de drogas que possam atingi-las. De fato, a esperança é que todo o processo possa ser feito por máquinas inteligentes.

Descoberta de drogas

Agora, um grupo da Insilico Medicine em Xangai, China, anunciou pela primeira vez o desenvolvimento de um medicamento em potencial exatamente dessa maneira. “Identificamos rapidamente moléculas de primeira classe para novos alvos, combinando estruturas de proteínas previstas pelo AlphaFold com as plataformas de descoberta de medicamentos com tecnologia de IA de ponta a ponta”, dizem Fen Ren e colegas. “Até onde sabemos, este trabalho é a primeira demonstração da aplicação AlphaFold no processo de identificação de hits na descoberta inicial de medicamentos.”

A equipe começou escolhendo uma doença para focar. Eles escolheram um tipo de câncer de fígado chamado carcinoma hepatocelular, que atualmente carece de tratamentos eficazes. “A taxa de incidência de câncer de fígado está muito próxima de sua taxa de mortalidade devido ao prognóstico muito ruim em todas as regiões do mundo”, diz a equipe.

Há muitos dados sobre essa condição, desde textos que destacam genes relevantes até os chamados dados Omics que exploram a maneira como esses genes são expressos, as várias vias de sinalização envolvidas, experimentos de nocaute e superexpressão e assim por diante.

Dar sentido a tudo isso é difícil, mas adequado para abordagens baseadas em IA. Entre no PandaOmics, um mecanismo de descoberta alimentado por IA que automatiza o processo de combinação e análise desses dados e, em seguida, destaca quaisquer proteínas promissoras que encontrar que possam ser alvos de medicamentos.

Ren e co dizem que esse mecanismo de IA produziu uma lista das 20 principais proteínas que podem ser alvos promissores. Dessa lista, a equipe selecionou uma para estudar mais, uma proteína chamada CDK20 envolvida na regulação da maneira como uma célula cresce e se divide. Várias linhas de evidência sugerem que CDK20 é superexpresso em tumores associados ao carcinoma hepatocelular e em outros cânceres.

Portanto, uma molécula que pudesse inibir a ação do CDK20 valeria a pena investigar mais. Para encontrar essa molécula, Ren e companhia recorreram a outro mecanismo movido a IA chamado Chemistry42, que usa a estrutura do CDK20 encontrada pelo AlphaFold para gerar moléculas que podem se prender e desativá-lo.

Ele faz isso procurando por bolsões na estrutura da proteína onde outra molécula menor possa se encaixar e, em seguida, projetando moléculas que possam fazer o truque. Em seguida, simulo como esse encaixe funcionaria. Desta forma, Chemistry42 surgiu com 54 moléculas potenciais das quais Ren e co escolheram 7 para sintetizar.

Molécula Promissora

Finalmente, a equipe fez e testou essas moléculas para ver quão bem elas se ligavam ao CDK20 em experimentos de laboratório. Um deles, chamado ISM042-2-001, parece particularmente promissor, tendo uma afinidade para CDK20 semelhante à afinidade que muitos anticorpos naturais têm para seus alvos.

Obviamente, isso não torna o ISM042-2-001 um tratamento potencial para o carcinoma hepatocelular, apenas uma molécula promissora para pesquisas futuras. Muito mais trabalho precisa ser feito para determinar as propriedades do ISM042-2-001 antes de considerá-lo para ensaios clínicos quando um medicamento pode ser usado em humanos. Muitas moléculas que inicialmente parecem promissoras caem no esquecimento durante esse processo.

No entanto, a abordagem de Ren e companhia acelera dramaticamente o processo de encontrar moléculas promissoras em primeiro lugar. Nesse caso, todo o processo levou apenas 30 dias, para uma doença conhecida há décadas.

Isso torna um trabalho interessante com potencial significativo. Ren pode dizer que continuará procurando e testando outras moléculas que possam inibir o CDK20. Eles também estão olhando para outros alvos.

Tudo isso é possível graças ao avanço do AlphaFold, que claramente está provocando uma mudança radical na maneira como a descoberta inicial de medicamentos funciona. Espere ver algum progresso significativo.


Ref: AlphaFold Acelera a Descoberta de Drogas Alimentadas por Inteligência Artificial: Descoberta Eficiente de um Novo Inibidor de Moléculas Pequenas da Quinase 20 (CDK20) Dependente de Ciclina: arxiv.org/abs/2201.09647



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