Cientistas perfilam medicamentos aprovados pela FDA para potencialmente tratar centenas de distúrbios genéticos – ScienceDaily

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O decaimento de RNA mediado por nonsense, ou NMD, é um mecanismo molecular evolutivamente conservado no qual RNAs mensageiros potencialmente defeituosos, ou mRNAs, são degradados. Ao reduzir os erros na expressão gênica, serve como um controle de qualidade do RNA e mecanismo regulador do gene. Sua interrupção pode levar a distúrbios neurológicos, doenças imunológicas, cânceres e outras patologias.

Uma equipe de cientistas biomédicos da Universidade da Califórnia, Riverside, projetou um método simples e robusto para determinar os efeitos das drogas no NMD. Os pesquisadores traçaram o perfil de todos os medicamentos atuais aprovados pela Food and Drug Administration para identificar moduladores de NMD, que poderiam potencialmente ajudar a tratar centenas de distúrbios associados ao NMD.

“Essas drogas, ao modular a eficiência celular do NMD, podem potencialmente aliviar os sintomas de distúrbios genéticos causados ​​por mutações sem sentido”, disse Sika Zheng, professor associado de ciências biomédicas da Faculdade de Medicina, que liderou o estudo publicado na revista Terapia Molecular – Ácidos Nucleicos. “Dois exemplos são a distrofia muscular de Duchenne e a fibrose cística”.

As células têm mecanismos de vigilância para direcionar mRNAs defeituosos. Sem esses mecanismos, que atuam no núcleo e no citoplasma da célula, podem ocorrer erros na síntese de proteínas. O NMD é uma das vias de vigilância de RNA mais bem estudadas. O termo “nonsense” em seu nome refere-se a um tipo de mutação. NMD desempenha um papel importante na regulação do ciclo celular, viabilidade celular e resposta ao dano do DNA. Também serve como uma barreira à infecção pelo vírus.

“NMD degrada mRNAs aberrantes e impede sua expressão”, disse Zheng. “Mais de 20% das doenças monogênicas – o que significa centenas de doenças raras, incluindo anemia falciforme – são atribuídas a mutações genéticas direcionadas diretamente pelo NMD. mRNAs aberrantes excessivos também desempenham um papel na doença de Lou Gehrig e síndromes mielodisplásicas. Portanto, A modulação de NMD pode ajudar a modificar os resultados de doenças. Vários moduladores de NMD que identificamos podem ser testados em modelos animais das doenças mencionadas.”

Zheng explicou que os medicamentos atuais aprovados pela FDA não são conhecidos por atingir o NMD. Eles não foram examinados de perto quanto ao seu efeito na atividade celular de NMD. Para este estudo, Zheng e sua equipe desenvolveram primeiro um ensaio ou teste sensível robusto, denominado ensaio AS-NMD, que mede quantitativamente a atividade NMD celular. Eles então obtiveram uma biblioteca de 704 medicamentos aprovados pela FDA. Eles trataram as células com cada uma dessas drogas e mediram as respostas celulares usando o ensaio AS-NMD.

“Queríamos saber se os medicamentos aprovados pela FDA podem ser reaproveitados para modular NMD”, disse ele. “Então, tratamos as células com cada medicamento aprovado pela FDA e testamos se a atividade celular do NMD foi afetada. Descobrimos que um medicamento teve um efeito forte no NMD; quatro medicamentos tiveram efeitos leves. Agora temos informações sólidas para o efeito de 704 medicamentos aprovados pelo FDA O que tornou isso possível foi o método que desenvolvemos, sem o qual seria impensável traçar o perfil de 704 drogas com um nível de precisão tão preciso.Os métodos antigos são muito tediosos ou não são precisos o suficiente.

Zheng acredita que os medicamentos moduladores de NMD devem ser mais investigados por seus alvos moleculares e ser otimizados e reaproveitados para doenças associadas a NMD.

“Os distúrbios associados a mutações sem sentido são doenças órfãs com uma ampla gama de sintomas variados”, disse ele. “Devemos pensar em direcionar sua semelhança: o caminho NMD associado”.

Em seguida, a equipe de pesquisa planeja fazer testes em animais de alguns candidatos a medicamentos. Eles também planejam ampliar seu ensaio para perfilar bibliotecas químicas maiores.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Centro UCR de Medicina Molecular e Translacional.

Fonte da história:

Materiais fornecido por Universidade da Califórnia – Riverside. Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.



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