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Sábado, Julho 2, 2022

Como as superbactérias usam imagens espelhadas para criar resistência a antibióticos – ScienceDaily

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Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) é uma infecção bacteriana que se tornou resistente à maioria dos antibióticos usados ​​para tratar infecções regulares por estafilococos. O cientista da computação da Duke, Bruce Donald, e colaboradores da Universidade de Connecticut estão trabalhando para desenvolver novos inibidores de enzimas para combater o MRSA. Em pesquisa publicada em Biologia Computacional PLOSa equipe descobriu como uma única pequena mutação faz uma grande diferença na eficácia do medicamento.

Eles examinaram a diidrofolato redutase (DHFR), uma enzima que os antibióticos têm como alvo para combater o MRSA. Drogas que inibem DHFR funcionam um pouco como fechaduras e chaves; eles se ligam a enzimas em MRSA, que têm uma estrutura tridimensional específica que permite apenas que moléculas que se encaixam precisamente se conectem a eles.

Uma mutação pode alterar a estrutura de uma enzima bacteriana e fazer com que os medicamentos percam a eficácia. A mutação F98Y é uma mutação de resistência bem conhecida. Uma ligeira alteração no 98º aminoácido na enzima DHFR altera uma fenilalanina para uma tirosina. “Esses dois aminoácidos são estruturalmente semelhantes”, disse Graham Holt, estudante de pós-graduação no laboratório Donald, “mas a mutação tem um efeito enorme na eficácia dos inibidores”. Em essência, ele altera o bloqueio.

Pablo Gainza, PhD, ex-aluno de pós-graduação no laboratório Donald, achou que deveria ser capaz de prever essa mutação usando OSPREY, um conjunto de programas para design de proteínas baseado em estrutura computacional desenvolvido no laboratório Donald. Mas ele não podia. Depois de derrubar hipótese após hipótese para descobrir por que ele era incapaz de prever essa mutação, ele voltou a examinar a estrutura inicial.

“Nós analisamos os dados de densidade eletrônica do cristalógrafo e encontramos algo estranho”, disse Donald. Ao tentar determinar a estrutura do mutante F98Y, os cristalógrafos usaram um programa de computador que – sem o conhecimento deles – inverteu a quiralidade, ou fez uma imagem espelhada, do cofator NADPH para obter um ajuste melhor. As espécies químicas “invertidas” que eles descobriram através de suas análises existem em condições experimentais em laboratório e plausivelmente in vivo.

“Usando OSPREY, descobrimos essa quiralidade invertida”, disse Donald, “que acreditamos ter acontecido por causa da mutação F98Y”. Como na autenticação de 2 fatores, a mutação enzimática única e o cofator invertido parecem conspirar juntos para evitar o inibidor.

Essa “evasão quiral” muda a base estrutural da resistência. Mas agora Donald e seus colegas sabem não apenas como uma única pequena mutação mudou a fechadura, mas também a estrutura de que precisam para fazer uma chave melhor – um inibidor de drogas melhor.

“Este é o primeiro exemplo de uma enzima que explora a quiralidade de seu cofator para evitar seus inibidores”, disse Holt. “Agora que vemos isso acontecendo, isso ajudará a informar estratégias computacionais para desenvolver melhores inibidores”.

O laboratório Donald mostrou que, levando em conta a quiralidade invertida, as previsões de OSPREY combinam de perto com as medições experimentais da potência do inibidor. Eles trabalharam com colaboradores da Universidade de Connecticut que conduziram experimentos bioquímicos para testar a teoria e fornecer evidências estruturais.

“Este é apenas o começo da história”, disse Donald. “Nossa descoberta da evasão quiral deve levar a inibidores mais resistentes: melhores designs de drogas”. No momento, a maior parte do design de medicamentos é reativo, esperando o surgimento de resistência, o que sempre acontece. “Esperamos tornar o design de medicamentos proativo, usando nossos algoritmos para antecipar a resistência”, disse Donald.

Fonte da história:

Materiais fornecido por Universidade Duke. Original escrito por Alissa Kocer. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.



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