Descoberta pode explicar por que as mulheres são mais propensas a ter Alzheimer – ScienceDaily

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Cientistas da Scripps Research e do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) encontraram uma pista para a causa molecular da doença de Alzheimer – uma pista que também pode explicar por que as mulheres correm maior risco de contrair a doença.

No estudo, divulgado em 14 de dezembro de 2022, em Avanços da ciência, os pesquisadores descobriram que uma forma particularmente nociva e quimicamente modificada de uma proteína imune inflamatória chamada complemento C3 estava presente em níveis muito mais altos no cérebro de mulheres que morreram com a doença, em comparação com os homens que morreram com a doença. Eles também mostraram que o estrogênio – cuja produção diminui durante a menopausa – normalmente protege contra a criação dessa forma de complemento C3.

“Nossas novas descobertas sugerem que a modificação química de um componente do sistema complemento ajuda a conduzir a doença de Alzheimer e pode explicar, pelo menos em parte, por que a doença afeta predominantemente as mulheres”, diz o autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, professor e Step Presidente da Family Foundation no Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research e neurologista clínico em La Jolla, Califórnia.

O estudo foi uma colaboração com uma equipe liderada por Steven Tannenbaum, PhD, pós-tenure Underwood-Prescott Professor de Engenharia Biológica, Química e Toxicologia no MIT.

A doença de Alzheimer, a forma mais comum de demência que ocorre com o envelhecimento, atualmente afeta cerca de seis milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos. É sempre fatal, geralmente dentro de uma década após o início, e não há tratamento aprovado que possa interromper o processo da doença, muito menos revertê-lo. As deficiências dos tratamentos refletem o fato de que os cientistas nunca entenderam completamente como a doença de Alzheimer se desenvolve. Os cientistas também não sabem ao certo por que as mulheres representam quase dois terços dos casos.

O laboratório de Lipton estuda eventos bioquímicos e moleculares que podem estar por trás de doenças neurodegenerativas, incluindo a reação química que forma um tipo modificado de complemento C3 – um processo chamado proteína S-nitrosilação. Lipton e seus colegas descobriram anteriormente essa reação química, que acontece quando uma molécula relacionada ao óxido nítrico (NO) se liga firmemente a um átomo de enxofre (S) em um bloco de construção específico de aminoácidos de proteínas para formar uma “proteína SNO” modificada. ” As modificações de proteínas por pequenos aglomerados de átomos, como o NO, são comuns nas células e normalmente ativam ou desativam as funções de uma proteína-alvo. Por razões técnicas, a S-nitrosilação tem sido mais difícil de estudar do que outras modificações de proteínas, mas Lipton suspeita que as “tempestades de SNO” dessas proteínas podem ser um contribuinte chave para o mal de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos.

Para o novo estudo, os pesquisadores usaram novos métodos para detectar a S-nitrosilação para quantificar proteínas modificadas em 40 cérebros humanos pós-morte. Metade dos cérebros era de pessoas que morreram de Alzheimer e a outra metade de pessoas que não morreram – e cada grupo foi dividido igualmente entre homens e mulheres.

Nesses cérebros, os cientistas encontraram 1.449 proteínas diferentes que foram S-nitrosiladas. Entre as proteínas mais frequentemente modificadas dessa forma, havia várias que já foram ligadas ao Alzheimer, incluindo o complemento C3. Surpreendentemente, os níveis de C3 S-nitrosilado (SNO-C3) foram mais de seis vezes maiores nos cérebros femininos com Alzheimer em comparação com os cérebros masculinos com Alzheimer.

O sistema complemento é uma parte evolutivamente mais antiga do sistema imunológico humano. Consiste em uma família de proteínas, incluindo C3, que podem ativar umas às outras para conduzir a inflamação no que é chamado de “cascata do complemento”. Os cientistas sabem há mais de 30 anos que os cérebros de Alzheimer têm níveis mais altos de proteínas do complemento e outros marcadores de inflamação, em comparação com cérebros neurologicamente normais. Pesquisas mais recentes mostraram especificamente que as proteínas do complemento podem acionar células imunes residentes no cérebro chamadas micróglia para destruir sinapses – os pontos de conexão através dos quais os neurônios enviam sinais uns aos outros. Muitos pesquisadores agora suspeitam que esse mecanismo de destruição de sinapses esteja, pelo menos em parte, por trás do processo da doença de Alzheimer, e a perda de sinapses demonstrou ser uma correlação significativa do declínio cognitivo nos cérebros de Alzheimer.

Por que o SNO-C3 seria mais comum em cérebros femininos com Alzheimer? Há muito tempo há evidências de que o hormônio feminino estrogênio pode ter efeitos protetores do cérebro sob algumas condições; assim, os pesquisadores levantaram a hipótese de que o estrogênio protege especificamente os cérebros das mulheres da nitrosilação C3 S – e essa proteção é perdida quando os níveis de estrogênio caem drasticamente com a menopausa. Experimentos com células cerebrais humanas cultivadas apoiaram essa hipótese, revelando que o SNO-C3 aumenta à medida que os níveis de estrogênio (?-estradiol) caem, devido à ativação de uma enzima que produz NO nas células cerebrais. Este aumento no SNO-C3 ativa a destruição microglial das sinapses.

“Por que as mulheres são mais propensas a contrair a doença de Alzheimer tem sido um mistério, mas acho que nossos resultados representam uma peça importante do quebra-cabeça que explica mecanicamente o aumento da vulnerabilidade das mulheres à medida que envelhecem”, diz Lipton.

Ele e seus colegas agora esperam realizar mais experimentos com compostos desnitrosilantes – que removem a modificação SNO – para ver se eles podem reduzir a patologia em modelos animais de Alzheimer e, eventualmente, em humanos.



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