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Domingo, Agosto 14, 2022

Desvendado o mistério estrutural de décadas em torno do nascimento de gotículas lipídicas que armazenam energia – ScienceDaily

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Nos humanos, praticamente todas as células armazenam gordura. No entanto, pacientes com uma condição rara chamada lipodistrofia congênita, que muitas vezes é diagnosticada na infância, não consegue armazenar adequadamente a gordura, que se acumula nos órgãos do corpo e aumenta o risco de morte precoce por doenças cardíacas ou hepáticas. Em 2001, uma proteína transmembrana chamada seipina foi identificada como uma molécula essencial para o armazenamento adequado de gordura, embora seu mecanismo permaneça desconhecido.

Um estudo internacional publicado em Natureza Biologia Estrutural e Molecular é o primeiro a resolver e modelar praticamente toda a estrutura da seipina, revelando que existe em duas conformações e apontando para o mecanismo de nascimento das gotículas lipídicas usadas para armazenamento de gordura em células saudáveis.

“As gotículas lipídicas (LDs) são descritas desde a invenção dos microscópios que podem mostrar o interior das células. Há cerca de um século, elas são conhecidas por armazenar lipídios, ou gorduras, mas eram consideradas inativas. Durante os últimos 20 anos , as gotículas lipídicas mostraram-se muito dinâmicas”, disse Joel M. Goodman, Ph.D., Professor de Farmacologia da UT Southwestern, Distinguished Teaching Professor, e um dos três autores correspondentes do estudo.

O Dr. Goodman desempenhou um papel fundamental na biologia da seipina, descobrindo em 2007 que a seipina é responsável por empacotar gordura em LDs e que o mesmo mecanismo ocorre em animais, plantas e fungos. Em 2010, o laboratório Goodman foi o primeiro a purificar o seipin e relatou que era composto por cerca de nove subunidades idênticas que se assemelhavam a um donut.

Desde então, cientistas de todo o mundo tentaram resolver a estrutura, o que se mostrou muito difícil porque a seipina se estende pela membrana do retículo endoplasmático, uma organela dentro da célula. Essa colocação transmembrana tornou o complexo resistente à cristalografia de raios-X, o padrão ouro de longa data para esses estudos. As proteínas de membrana são notoriamente difíceis de cristalizar, um requisito para essa técnica.

Para resolver o problema, o Dr. Goodman voltou-se para a microscopia eletrônica criogênica (crio-EM) após discussões com o biólogo celular de Boston Tobias C. Walther, Ph.D., em uma conferência científica. Dr. Walther, um Howard Hughes Medical Institute Investigator, e seu colega, Robert V. Farese Jr., MD, são os outros autores correspondentes do estudo. Ambos têm consultas na Harvard Medical School, na TH Chan School of Public Health e no Broad Institute of MIT e Harvard. O estudo usou a instalação crio-EM de Harvard.

O Cryo-EM usa amostras congeladas por flash, feixes de elétrons e um detector de elétrons em vez de uma câmera para coletar dados sobre estruturas biológicas em escala quase atômica. O uso de crio-EM permitiu que os pesquisadores determinassem que o “donut” que eles hipotetizaram era na verdade uma gaiola de 10 unidades, uma espécie de incubadora para criar e cultivar gotículas de lipídios. A segunda conformação mostrou abertura de seipin para liberar a gotícula lipídica na superfície do retículo endoplasmático. Uma vez na superfície, os LDs enfrentam o interior ensopado da célula (o citoplasma), onde as enzimas que passam podem quebrar os LDs e liberar os ácidos graxos para fornecer energia, como durante os períodos de fome, disse Goodman.

“Conseguir duas conformações foi incrível, totalmente inesperado”, disse Goodman, acrescentando que anteriormente outras equipes de pesquisa haviam obtido uma solução parcial mostrando a camada inferior do complexo seipin contido no retículo endoplasmático semelhante a um tubo. As duas conformações na investigação atual resolvem a parte superior indescritível da estrutura, que se estende através da membrana da organela.

“Cryo-EM tornou isso possível”, disse o Dr. Goodman. “Esperamos que essa estrutura leve a uma maneira de conectar o papel da seipina na criação de gotículas lipídicas ao que der errado na lipodistrofia, além de nos ajudar a entender melhor a formação de gotículas lipídicas em geral”, acrescentou. “Há provavelmente várias outras proteínas envolvidas na criação de gotículas lipídicas, mas a seipin parece ser a principal. Parece ser uma máquina que gera gotículas lipídicas.”

Os atuais e antigos coautores da UTSW incluem Brayden Folger e Xiao Chen. O autor principal é Henning Arlt de Harvard e HHMI. Pesquisadores da Universidade de Washington, em Seattle, e da Universidade de Heidelberg, na Alemanha, também participaram.

O estudo recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM124348, R01GM084210), da Fundação Alemã de Pesquisa, da American Heart Association e do HHMI.

O Dr. Goodman detém a Distinguished Chair for Science Education da Jan and Bob Bullock.



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