Encontrado! Peça perdida do quebra-cabeça envolvida na regulação de genes revelada em pesquisa que começou em um organismo unicelular amante da água – ScienceDaily

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Após uma busca intrépida de uma década, os cientistas da Johns Hopkins Medicine dizem ter encontrado um novo papel para um par de enzimas que regulam a função do genoma e, quando ausentes ou mutantes, estão ligadas a doenças como tumores cerebrais, cânceres no sangue e síndrome de Kleefstra. — um raro distúrbio genético e neurocognitivo.

As novas descobertas, publicadas em 21 de novembro na Epigenética e Cromatinapoderia eventualmente ajudar os cientistas a entender as doenças causadas pela interrupção dessas enzimas e desenvolver novos tratamentos para elas.

“Desenvolver uma melhor compreensão de como as enzimas afetam a atividade de nossos genomas oferece informações valiosas sobre biologia e pode ajudar os pesquisadores a projetar novas abordagens terapêuticas para doenças”, diz Sean Taverna, Ph.D., professor associado de farmacologia e ciências moleculares no Johns Escola de Medicina da Universidade Hopkins.

A busca começou há mais de uma década, quando Taverna procurava fatores que influenciassem a atividade do DNA em Tetrahymena thermophila – um organismo unicelular que vive em água doce. Durante o estudo original, a equipe de pesquisa encontrou um sinal previamente desconhecido que a criatura unicelular usa para “marcar” os genes que desligou.

A localização da marca está nas proteínas histonas, que agem como carretéis que enrolam firmemente o DNA, muitas vezes desativando genes e protegendo o DNA de danos. Se os Tetrahymena não são capazes de adicionar as marcas – um processo chamado metilação, que adiciona marcadores químicos a uma parte das histonas chamada H3K23 – o DNA fica danificado e as células crescem mal.

Em um estudo de acompanhamento publicado em 2016, Taverna descobriu que a localização do H3K23 é conservada entre Tetrahymena e mamíferos, incluindo humanos. No entanto, as enzimas que controlam como as marcas químicas são colocadas no H3K23 diferem entre as espécies.

Sem a identidade desses “escritores” enzimáticos da metilação do H3K23, os pesquisadores acharam difícil estudar o papel do H3K23 na biologia e nas doenças humanas.

Então, Taverna, recente Ph.D. graduado David Vinson e Srinivasan Yegnasubramanian, MD, Ph.D., professor de oncologia e patologia no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, liderou um novo estudo para procurar as enzimas de mamíferos que adicionam as marcas químicas ao H3K23.

Após a triagem de muitas enzimas que escrevem metilação, Vinson encontrou apenas um par de enzimas, EHMT1/GLP e EHMT2/G9a, que colocou marcas químicas no local da histona H3K23.

Quando os pesquisadores usaram inibidores de drogas e mutações genéticas dirigidas contra o par de enzimas em células cerebrais humanas (neurônios) cultivadas em laboratório, a capacidade das enzimas de colocar marcas de metilação no local da histona H3K23 reduziu significativamente.

“Com este precedente inicial estabelecido em células neuronais humanas, a porta agora está aberta para estudar o papel dessas enzimas e a modificação H3K23 em vários contextos de saúde e doença, incluindo câncer humano”, diz Yegnasubramanian.

Agora que os pesquisadores sabem que EHMT1/GLP e EHMT2/G9a colocam marcadores químicos na localização da histona H3K23, eles pretendem entender o mecanismo preciso de como eles fazem isso e desenvolver drogas que visam essa atividade.

“Queremos entender melhor por que as doenças ocorrem quando essas enzimas não estão funcionando corretamente e quais são suas conexões com o H3K23”, diz Taverna.

Além de Taverna, Yegnasubramanian e Vinson, outros pesquisadores que contribuíram para o estudo são Kimberly Stephens da Universidade de Arkansas para Ciências Médicas; Robert N. O’Meally, Shri Bhat e Robert Cole da Johns Hopkins; e Blair Dancy do Walter Reed Army Institute of Research.

Financiamento para o estudo foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM118760, R01CA221306 e F31GM130114), National Science Foundation, Irving A. Hansen Memorial Foundation e Commonwealth Foundation.



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