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Sábado, Agosto 13, 2022

Há uma razão pela qual 90% dos medicamentos falham nos ensaios clínicos, e podemos corrigi-la

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Leva 10 a 15 anos e cerca de US$ 1 bilhão para desenvolver um medicamento de sucesso. Apesar desses investimentos significativos em tempo e dinheiro, 90 por cento dos candidatos a drogas dentro testes clínicos falhou.

Seja porque eles não tratam adequadamente a condição que deveriam atingir ou os efeitos colaterais são muito fortes, muitos candidatos a medicamentos nunca avançam para o estágio de aprovação.

Como um cientista farmacêutico trabalhando no desenvolvimento de medicamentos, fiquei frustrado com essa alta taxa de insucesso. Nos últimos 20 anos, meu laboratório vem investigando maneiras de melhorar esse processo.

Acreditamos que começando desde os primeiros estágios de desenvolvimento e mudando a forma como os pesquisadores selecionar potenciais candidatos a medicamentos poderia levar a melhores taxas de sucesso e, finalmente, melhores medicamentos.

Como funciona o desenvolvimento de medicamentos?

Nas últimas décadas, o desenvolvimento de medicamentos seguiu o que é chamado de processo clássico. Os pesquisadores começam encontrando um alvo molecular que causa a doença – por exemplo, uma proteína superproduzida que, se bloqueada, pode ajudar a parar Câncer células cresçam.

Eles então selecionam uma biblioteca de compostos químicos para encontrar potenciais candidatos a drogas que atuam nesse alvo. Uma vez que identificam um composto promissor, os pesquisadores o otimizam no laboratório.

Otimização de medicamentos concentra-se principalmente em dois aspectos de um candidato a droga.

Primeiro, ele deve ser capaz de bloquear fortemente seu alvo molecular sem afetar os irrelevantes. Para otimizar a potência e a especificidade, os pesquisadores se concentram em sua relação estrutura-atividadeou como a estrutura química do composto determina sua atividade no corpo.

Em segundo lugar, tem que ser “semelhante a uma droga“, o que significa capaz de ser absorvido e transportado através do sangue para agir em seu alvo pretendido nos órgãos afetados.

Uma vez que um candidato a medicamento atende aos benchmarks de otimização do pesquisador, ele passa a testes de eficácia e segurançaprimeiro em animais, depois em ensaios clínicos com pessoas.

Por que 90% do desenvolvimento clínico de medicamentos falham?

Apenas um em cada 10 candidatos a drogas passa com sucesso em testes de ensaios clínicos e aprovação regulatória. Uma análise de 2016 identificou quatro razões possíveis para esta baixa taxa de sucesso.

Os pesquisadores descobriram que entre 40% e 50% das falhas foram devido à falta de eficácia clínica, o que significa que a droga não foi capaz de produzir o efeito pretendido nas pessoas.

Cerca de 30 por cento foram devido a toxicidade incontrolável ou efeitos colaterais, e 10-15 por cento foram devido a propriedades farmacocinéticas pobres, ou quão bem um medicamento é absorvido e excretado do corpo. Por fim, 10% das falhas foram atribuídas à falta de interesse comercial e planejamento estratégico deficiente.

Essa alta taxa de falha levanta a questão de saber se existem outros aspectos do desenvolvimento de medicamentos que estão sendo esquecido. Por um lado, é um desafio confirmar verdadeiramente se um alvo molecular escolhido é o melhor marcador para rastrear drogas.

Por outro lado, é possível que o atual processo de otimização de medicamentos não esteja levando aos melhores candidatos a serem selecionados para testes adicionais.

(Duxin Sun e Hongxiang Hu)

Acima: A cada passo sucessivo do processo de desenvolvimento de medicamentos, a probabilidade de sucesso fica cada vez menor.

Os candidatos a medicamentos que chegam aos ensaios clínicos precisam alcançar um equilíbrio delicado de administrar apenas a quantidade suficiente de medicamento para que ele tenha o efeito pretendido no corpo sem causar danos. Otimizar a capacidade de uma droga de identificar e agir fortemente em seu alvo pretendido é claramente importante em quão bem ela é capaz de atingir esse equilíbrio.

Mas minha equipe de pesquisa e eu acreditamos que esse aspecto do desempenho das drogas foi superenfatizado. Otimizando a capacidade de uma droga de atingir partes do corpo doentes em níveis adequados, evitando partes saudáveis ​​do corpo – sua exposição e seletividade tecidual – é tão importante quanto.

Por exemplo, os cientistas podem passar muitos anos tentando otimizar a potência e a especificidade dos candidatos a medicamentos para que eles afetem seus alvos em concentrações muito baixas.

Mas isso pode ser feito à custa de garantir que a droga suficiente chegue às partes certas do corpo e não cause danos aos tecidos saudáveis. Minha equipe de pesquisa e eu acreditamos que isso processo de otimização de medicamentos desequilibrado pode distorcer a seleção de candidatos a medicamentos e afetar o desempenho final em ensaios clínicos.

Melhorar o processo de desenvolvimento de medicamentos

Ao longo das últimas décadas, os cientistas desenvolveram e implementaram muitas ferramentas de sucesso e estratégias de melhoria para cada etapa do processo de desenvolvimento de medicamentos.

Esses incluem rastreio de alto rendimento que utiliza robôs para automatizar milhões de testes em laboratório, agilizando o processo de identificação de potenciais candidatos; baseado em inteligência artificial desenho de drogas; novas abordagens para prever e testar toxicidade; e mais preciso seleção de pacientes em ensaios clínicos.

Apesar dessas estratégias, no entanto, a taxa de sucesso ainda não mudou por muito.

Minha equipe e eu acreditamos que explorar novas estratégias com foco nos estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos quando os pesquisadores estão selecionando compostos potenciais pode ajudar a aumentar o sucesso.

Isso poderia ser feito com novas tecnologias, como a ferramenta de edição de genes CRISPRque pode confirmar com mais rigor o alvo molecular correto que causa a doença e se um medicamento está realmente atacando-o.

E também pode ser feito através de um novo sistema STAR minha equipe de pesquisa e eu criamos para ajudar os pesquisadores a criar uma estratégia melhor para equilibrar os muitos fatores que fazem uma droga ideal.

O nosso sistema STAR dá ao menosprezado exposição e seletividade tecidual aspecto de uma droga igual importância à sua potência e especificidade. Isso significa que a capacidade de uma droga de atingir partes do corpo doentes em níveis adequados será otimizada tanto quanto a precisão com que é capaz de afetar seu alvo.

Para isso, o sistema agrupa os medicamentos em quatro classes com base nesses dois aspectos, juntamente com a dosagem recomendada. Classes diferentes exigiriam estratégias de otimização diferentes antes que um medicamento fosse testado.

(Duxin Sun e Hongxiang Hu)

Acima: O sistema STAR fornece uma maneira sistemática de abordar a seleção de candidatos a medicamentos, levando em consideração diferentes fatores que desempenham um papel no sucesso clínico de um medicamento.

Um candidato a droga de Classe I, por exemplo, teria alta potência/especificidade, bem como alta exposição/seletividade tecidual. Isso significa que precisaria apenas de uma dose baixa para maximizar sua eficácia e segurança e seria o candidato mais desejável para avançar.

Um candidato a droga de Classe IV, por outro lado, teria baixa potência/especificidade, bem como baixa exposição/seletividade tecidual. Isso significa que provavelmente tem eficácia inadequada e alta toxicidade, portanto, testes adicionais devem ser encerrados.

Os candidatos a medicamentos de classe II têm alta especificidade/potência e baixa exposição/seletividade tecidual, o que exigiria uma dose alta para atingir a eficácia adequada, mas pode ter toxicidade incontrolável. Esses candidatos exigiriam uma avaliação mais cautelosa antes de avançar.

Finalmente, os candidatos a drogas de Classe III têm especificidade/potência relativamente baixa, mas alta exposição/seletividade tecidual, o que pode exigir uma dose baixa a média para alcançar eficácia adequada com toxicidade gerenciável. Esses candidatos podem ter uma alta taxa de sucesso clínico, mas muitas vezes são negligenciados.

Expectativas realistas para o desenvolvimento de medicamentos

Ter um candidato a medicamento chegando ao estágio de teste clínico é um grande negócio para qualquer empresa farmacêutica ou instituição acadêmica que desenvolve novos medicamentos. É decepcionante quando os anos de esforço e recursos gastos para levar um candidato a medicamento aos pacientes com tanta frequência levam ao fracasso.

Melhorar o processo de otimização e seleção de medicamentos pode melhorar significativamente o sucesso de um determinado candidato.

Embora a natureza do desenvolvimento de medicamentos possa não tornar facilmente alcançável uma taxa de sucesso de 90%, acreditamos que mesmo melhorias moderadas podem reduzir significativamente o custo e o tempo necessários para encontrar a cura para muitas doenças humanas.A conversa

Duxin SunProfessor de Ciências Farmacêuticas, Universidade de Michigan.

Este artigo é republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.



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