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Sexta-feira, Julho 1, 2022

Interleucina-2 promove decisões de destino em células T CD8 para proteção imunológica de longo ou curto prazo – ScienceDaily

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O sistema imunológico é uma rede complexa de células e proteínas com um trabalho simples. Defenda o corpo contra infecções. Para fazer isso, as células devem reconhecer e destruir vírus ou bactérias infectantes. Além disso, o sistema também precisa manter um registro de cada patógeno que derrotou, para que possa se remobilizar rapidamente se for infectado novamente.

Um estudo na revista Ciência Imunologia agora mostra como dois subconjuntos de um tipo de célula imune – a célula T CD8 – se desenvolvem para fornecer proteção imunológica a curto ou longo prazo. O estudo se concentra em um fator que orienta essa bifurcação do desenvolvimento – interleucina-2, ou IL-2.

Compreender os detalhes de como as células imunes ingênuas se desenvolvem em combatentes eficazes de infecções ou células de memória de longa duração é importante porque pode nos ajudar a entender quais componentes de uma resposta complexa são necessários para fornecer proteção contra infecções ou câncer. Também pode ajudar na compreensão da disfunção do sistema imunológico ou pode melhorar a imunoterapia para o câncer. As disfunções incluem doenças autoimunes, em que o sistema imunológico ataca as próprias células do corpo, e exaustão, em que o sistema imunológico perde sua capacidade de combater infecções contínuas ou a capacidade de destruir um câncer.

Estudo autor sênior Allan Zajac, Ph.D., e co-primeiros autores Shannon M. Kahan, Ph.D., e Rakesh K. Bakshi, Ph.D., todos da Universidade do Alabama em Birmingham Departamento de Microbiologia, usado modelos de camundongos para seguir as características e destinos dos dois subconjuntos de células T CD8, a partir do pico de sua fase efetora, oito dias após uma infecção viral aguda.

As células T CD8 são um tipo de glóbulo branco que tem a capacidade de se desenvolver em células T efetoras – também conhecidas como células T citotóxicas ou células T assassinas. Essas células podem destruir células cancerígenas ou células infectadas com vírus ou bactérias. A IL-2 é uma citocina, uma de uma grande família de pequenas proteínas sinalizadoras que são liberadas pelas células para enviar mensagens a outras células ou agir como um sinal autócrino para a mesma célula que está produzindo a citocina. As células recebem o sinal na superfície celular, onde a citocina se liga a um receptor. O receptor transduz o sinal para o interior da célula, levando a alterações na expressão do gene celular e no fenótipo.

Os colegas de Zajac e UAB foram capazes de isolar e purificar células T CD8 de camundongos no pico da fase efetora. Usando a classificação de células ativadas por fluorescência após estimulação celular com um antígeno viral, eles identificaram dois subconjuntos desse grupo – uma minoria das células T CD8 que produziram IL-2 e uma maioria que não produziu IL-2.

Os dois subconjuntos acabam sendo notavelmente diferentes no curto prazo, em termos de transições de desenvolvimento que levam a decisões de destino. No entanto, eles se tornam mais parecidos meses depois.

As células que produziram IL-2 se desenvolveram como células de memória imunológica. Eles atingiram traços de memória semelhantes a hastes, resistiram à exaustão e conferiram imunidade protetora preferencialmente a um desafio viral secundário. Contraintuitivamente, eles não responderam à sua própria IL-2, que atua dentro da célula por meio de um complexo chamado STAT5, ou transdutor de sinal e ativador da transcrição. Mesmo que as células T CD8 produtoras de IL-2 tivessem quantidades normais de proteínas receptoras de IL-2 na superfície celular, o nível de STAT5 fosforilado dentro da célula – que é a forma ativada de STAT5 – foi bastante diminuído. Os pesquisadores levantaram a hipótese de vários mecanismos agindo dentro da célula possivelmente atuando para atenuar a capacidade de receber sinais STAT5 dependentes de IL-2, mas a resposta ainda não é conhecida.

Em contraste com as células produtoras de IL-2, as células efetoras não produtoras de IL-2 responderam aos sinais de IL-2 e, então, ganharam características efetoras à custa da formação de memória.

Os pesquisadores da UAB fizeram o sequenciamento de RNA dos subconjuntos de células durante a fase efetora, nove dias após a infecção, e muito mais tarde, durante a fase de memória, cerca de 10 meses após a infecção. Os perfis transcricionais das populações efetoras produtoras de IL-2 e não produtoras de IL-2 foram únicos e distinguíveis de suas contrapartes de memória. No entanto, pelo ponto do tempo de memória, as duas populações estavam mais relacionadas entre si na expressão gênica. Assim, apesar de possuírem propriedades distintas durante a fase efetora, as células T CD8 produtoras e não produtoras de IL-2 pareceram convergir à medida que a memória amadureceu para formar populações com habilidades de recordação iguais para responder a uma segunda infecção viral ou desafio viral crônico.

“Esta bifurcação entre a capacidade das células T CD8 produtoras e não produtoras de IL-2 de responder à IL-2 combina a competência funcional com as decisões de destino e implica a IL-2 como um fator crítico de diferenciação”, disse Zajac. Zajac observa que os principais achados deste estudo ainda não foram confirmados para humanos e estão restritos à análise das respostas das células T CD8 a um único patógeno.

Os co-autores com Zajac, Kahan e Bakshi no estudo, “A produção intrínseca de IL-2 por células T CD8 efetoras afeta a sinalização de IL-2 e promove decisões de destino, stemness e proteção”, são Jennifer T. Ingram, R. Curtis Hendrickson e Elliot J. Lefkowitz, Departamento de Microbiologia da UAB; David K. Crossman, Departamento de Genética da UAB; Laurie E. Harrington, Departamento de Biologia Celular, Desenvolvimento e Integração da UAB; e Casey T. Weaver, Departamento de Patologia da UAB. Esses departamentos da UAB fazem parte da Escola de Medicina Marnix E. Heersink.

O apoio veio do National Institutes of Health concede AI049360, AI156290 e TR003096; e o prêmio da American Cancer Society PF-16-150-01-LIB. Zajac é professor do Departamento de Microbiologia.



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