Misterioso DNA ‘Retron’ ajuda cientistas a editar genes humanos

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Nas profundezas da matriz gelatinosa de uma bactéria habitam pequenas “máquinas celulares” chamadas retrons, que produzem fitas simples de DNA para detectar certas infecções virais. Agora, pela primeira vez, os pesquisadores usaram esses roteiristas de DNA natural para modificar genes em células humanas. Um novo estudo, publicado dentro Natureza Biologia Químicasugere que esta técnica pode melhorar a edição de genes em diversos grupos de animais.

Embora o conhecido processo CRISPR tornou a edição de genes muito mais fácil nos últimos anos, “tem suas próprias limitações”, diz o autor sênior do estudo, Seth Shipman, bioengenheiro da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Esse processo introduz uma enzima chamada Cas9 para cortar segmentos de DNA e fornece modelos de DNA desejados, projetados por pesquisadores, para as células incorporarem durante o processo de reparo. Mas esse DNA modelo é criado em laboratório e deve ser inserido separadamente dos componentes do CRISPR – e nem sempre penetra na membrana celular.

Shipman e seus colegas usaram retrons para fabricar esse DNA dentro da própria célula, onde o processo CRISPR pode usá-lo prontamente. Retrons carregam uma enzima chamada transcriptase reversa que constrói fitas de DNA com base no RNA. Eles também apresentam “alguns loops de RNA estranhamente sobrepostos” que os ajudam a funcionar, diz Santiago Lopez, estudante de pós-graduação da UCSF e principal autor do estudo.

Os pesquisadores modificaram os retrons no laboratório para que produzissem o DNA modelo desejado. Além disso, eles alongaram as alças de RNA, uma mudança que acabou permitindo que cada retron produzisse mais cópias de DNA. Finalmente, eles inseriram os retrons nas células junto com os componentes do CRISPR.

Usando este processo, os retrons produziram de 10 a 100 vezes mais DNA modelo em células de levedura do que em células humanas. Os retrons também alcançaram melhor precisão de edição em leveduras do que em células humanas, possivelmente devido ao número diferente de fitas ou à maneira como cada tipo de célula repara o DNA. “Mas, francamente, não estamos tão preocupados agora”, diz Shipman, “já que isso é apenas um pé na porta”. Ele diz que mais ajustes e otimização provavelmente produzirão uma edição altamente precisa em células humanas.

“Se pudermos redirecionar os retrons para produzir DNA como ‘doadores’ dentro de uma célula de paciente, ele pode ser usado para aplicações de terapia genética para doenças como anemia falciforme, que requerem reparo de apenas pequenos trechos de sequências genéticas defeituosas”, diz a Universidade de O biólogo molecular de Nebraska, Channabasavaiah B. Gurumurthy, que não esteve envolvido no estudo.

Mas a introdução de DNA estranho em células de tecidos humanos também pode “provocar respostas imunes adversas que limitam as modificações genéticas”, diz Jin-Soo Kim, diretor do Centro IBS de Engenharia do Genoma da Coréia do Sul, que também não esteve envolvido no trabalho. Pesquisadores que estão usando apenas o CRISPR desenvolveram processos para suprimir essas respostas, acrescenta Kim, mas ainda não se sabe como acomodar os retrons.



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