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Segunda-feira, Julho 4, 2022

Mutação Que Nos Deu Pequenos Cães Encontrados Em Lobos Antigos | Ciência

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Cachorro pequeno e grande

Pesquisadores localizaram uma mutação genética associada a cães menores.
Tim Platt via Getty Images

Olhando para um bufando Bulldog francês ou um empinado pomerano pode ser difícil entender como esses cães pequenos podem ter descendido de lobos, que hoje rotineiramente excedem 100 libras e podem derrubar bisão.

Dada a enorme diferença de tamanho entre os lobos e os cães menores, é fácil supor que as mudanças genéticas que trouxeram a suprema pequenez dos Chihuahuas e sua laia só apareceram quando os humanos começaram a domesticar os cães, cerca de 15.000 anos atrás.

Agora, a pesquisa publicada hoje em Biologia Atual sugere, em vez disso, que a forragem genética para as pequenas raças de cães de hoje estava realmente à espreita no DNA de lobos antigos que viveram mais de 50.000 anos atrás, muito antes do início da domesticação.

Em 2007, Elaine Ostrander, geneticista do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano e autora sênior do artigo atual, e seus colegas descobriram que um único gene é o grande responsável pelas diferenças de tamanho entre as raças de cães. O gene em questão codifica uma proteína chamada fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1).

A proteína IGF-1 é importante quando se trata de tamanho corporal em mamíferos e as raças de cães são um exemplo especialmente claro. Por exemplo, um poodle toy tem muito menos proteína IGF-1 flutuando em seu sangue do que um poodle padrão maior. No geral, o gene que codifica a proteína IGF-1 controla cerca de 15% da variação de tamanho entre os cães, enquanto 19 outros genes respondem pelo resto. Em contrapartida, existem cerca de 10.000 marcadores de DNA em humanos, todos desempenham papéis na determinação de quão alta uma pessoa se torna, com o gene único mais influente representando menos de meio por cento.

Mas até agora os pesquisadores nunca conseguiram localizar a mutação, ou a alteração na sequência de DNA do gene, na região do gene IGF-1 que levou a menos proteína promotora de crescimento em cães menores. Mais de uma década depois e com a ajuda de análises genômicas modernas, uma pós-doutoranda no laboratório de Ostrander chamada Jocelyn Plassais usou o primeiro bloqueio do Covid-19 no verão de 2020 para dar uma nova olhada na região do gene IGF-1 em cães com uma abordagem pouco ortodoxa: ele começou a ler parte do código genético de trás para frente.

Essa investigação genética atingiu um gene específico que é transcrito no que é chamado de RNA longo não codificante, que é assim chamado porque não codifica nenhuma proteína. A equipe descobriu que havia duas versões ou variantes do gene que codifica essa fita de RNA presente em cães domésticos, uma das quais parece interferir na produção da proteína IGF-1 reguladora do crescimento. Como os cães recebem um conjunto de 39 cromossomos de cada pai, eles podem acabar com duas cópias da mesma variante ou uma de cada.

Os pesquisadores então procuraram as variantes inversas do gene IGF-1 em 1.431 genomas canídeos. Um total de 1.156 desses genomas veio de cães modernos (Canis familiaris), uma única espécie que engloba 230 raças estabelecidas, 140 cães indígenas e de aldeia e um dingo (que é geralmente considerado um tipo de cão, mas que alguns argumentam é a sua própria espécie selvagem). Além de todos esses cães, o estudo também examinou os genomas de 13 espécies de canídeos selvagens de todo o mundo e 35 cães e lobos antigos.

Ostrander diz que as variantes ou alelos recém-identificados “se sustentam lindamente em cães”. Entre os cães domésticos, 75% daqueles com menos de 30 quilos tinham duas cópias da variante do gene IGF-1 que os pesquisadores chamaram de alelo C e 75% dos cães que pesavam mais de 50 quilos tinham duas cópias do alelo T. Essas correlações eram tão fortes que Ostrander e seus coautores abandonaram os apelidos C e T e começaram simplesmente a se referir às variantes como alelos pequenos e grandes.

Em canídeos selvagens, os lobos geralmente tinham duas cópias do alelo grande com algumas exceções, enquanto as espécies não-lobo, incluindo raposas, chacais e cães de caça africanos, tinham duas cópias do alelo pequeno. Os coiotes também se enquadram nesse grupo de não-lobos, mas mostram mais variação, pois em algumas partes do mundo, especialmente no leste dos Estados Unidos, às vezes cruzam com lobos. Esses coywolves, como são chamados coloquialmente, tendem a ser maiores e muitas vezes têm pelo menos uma cópia da grande variante do gene IGF-1.

Por fim, para tentar descobrir quando e onde essas variantes surgiram, a equipe analisou os genomas dos caninos mais velhos em que puderam colocar as mãos. A chave desses resultados vem do DNA de um lobo antigo que foi preservado por 52.500 anos no permafrost siberiano. O genoma deste animal não continha duas cópias da variante grande, em vez disso, tinha uma cópia da variante pequena ao lado da variante grande.

“Nos canídeos antigos, a expectativa era que eles tivessem duas cópias do alelo grande”, diz Ostrander. “Mas acabou que o alelo pequeno estava na população, apenas em baixa frequência. É quase como se a natureza estivesse guardando isso no bolso de trás.”

Ostrander e Plassais dizem que isso sugere que o alelo pequeno estava presente há pelo menos 54.000 anos e pode ser anterior ao alelo grande. Os pesquisadores estimam que o lobo de 52.500 anos com uma cópia da pequena variante pesava cerca de 48 quilos. Mesmo que, mais atrás no tempo evolutivo, os lobos com duas cópias do alelo pequeno fossem a norma, eles não teriam o tamanho de poodles toy, por causa dos 85% de variação no tamanho do corpo canídeo explicado por outros genes que não o IGF. -1 gene.

“Esse gene existia na época em que os humanos começaram a domesticar cães, então as pessoas puderam começar a selecioná-lo”, diz Ostrander. “Isso permitiu que os humanos manipulassem o tamanho do corpo muito rapidamente para criar cães grandes para guardar, cães menores para pastorear e cães ainda menores para ratos”.

Gráfico mostrando a evolução do cão e a mutação genética associada a cães menores

Este gráfico mostra a distribuição da variante de tamanho de corpo pequeno em diferentes tipos de canídeos ao longo da história.

Plassais et ai.

O biólogo evolutivo da Universidade de Oxford, Greger Larson, ajudou a equipe nesses antigos genomas caninos e, à luz desses resultados, ele diz que provavelmente é mais preciso pensar na grande variante do gene IGF-1 como a mutação e na pequena variante como o original. estado ancestral. A grande variante, diz Larson, pode ter ajudado os lobos antigos a aumentar seu tamanho corporal para se adaptar a climas mais frios à medida que se mudavam para habitats mais ao norte.

“Esta equipe não apenas rastreou esses dois alelos do IGF-1 que são super influentes quando se trata de tamanho corporal, eles descobriram que a variante original era o alelo pequeno e que antecede a domesticação”, diz Elinor Karlsson, geneticista da o Broad Institute que não esteve envolvido na pesquisa. “Nós meio que pensamos em cães pequenos como sendo os mais estranhos, mas isso mostra que a versão de cachorro maior e lobo maior desse gene é realmente mais nova ou mais estranha.”

A arquitetura genética relativamente simples dos cães também pode um dia nos ajudar a entender melhor como os genes funcionam em nossa própria espécie. Ostrander diz que o objetivo de seu laboratório agora é tentar descobrir o mecanismo biológico pelo qual esse pedaço de RNA não codificante longo e invertido regula o IGF-1 e, por extensão, o tamanho do corpo.

Karlsson diz que esses trechos de código genético de leitura inversa, conhecidos pelos pesquisadores como genes antisense, estão em todos os genomas de mamíferos, incluindo humanos. Por exemplo, o laboratório de Karlsson estudou um gene associado ao câncer ósseo com um gene antisense próximo a ele.

“Se pudermos descobrir o mecanismo biológico de como exatamente essa pequena mudança no gene IGF-1 interfere no tamanho do corpo, isso pode nos dar uma nova maneira de pensar sobre o que pode estar acontecendo com outros genes e as características associadas a eles. ” ela diz. “Para doenças genéticas, entender o mecanismo real é o que é necessário para desenvolver potencialmente uma terapia para tratar a doença. Isso é o que está no final do caminho quando se trata de entender essas coisas, mas como este estudo mostra, muitas vezes é mais complicado do que esperamos.”



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