Mutação TLR7 é uma causa genética de lúpus

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Uma análise genética encontraram uma mutação pontual no gene TLR7 e identificaram outros casos de lúpus grave em que esse gene também estava mutado.

O lúpus é uma doença autoimune crônica que causa inflamação em órgãos e articulações, afeta o movimento e a pele e causa fadiga. Em casos graves, os sintomas podem ser debilitantes e as complicações podem ser fatais. O trabalho resultou do sequenciamento completo do genoma do DNA de uma criança espanhola chamada Gabriela, que foi diagnosticada com lúpus grave aos 7 anos de idade. Um caso tão grave com início precoce dos sintomas é raro e indica uma única causa genética.

Para confirmar que a mutação causa lúpus, a equipe usou a edição de genes CRISPR para introduzi-la em camundongos. Esses camundongos desenvolveram a doença e apresentaram sintomas semelhantes, fornecendo evidências de que a mutação TLR7 era a causa. O modelo do camundongo e a mutação foram ambos nomeados ‘kika’ por Gabriela, a jovem central para esta descoberta.

A mutação que os pesquisadores identificaram faz com que a proteína TLR7 se ligue mais facilmente a um componente de ácido nucleico chamado guanosina e se torne mais ativa. Isso aumenta a sensibilidade da célula imunológica, tornando mais provável que ela identifique incorretamente o tecido saudável como estranho ou danificado e monte um ataque contra ele. O trabalho também pode ajudar a explicar por que o lúpus é cerca de 10 vezes mais frequente em mulheres do que em homens. Como o TLR7 fica no cromossomo X, as mulheres têm duas cópias do gene, enquanto os homens têm uma. Normalmente, nas mulheres, um dos cromossomos X está inativo, mas nesta seção do cromossomo, o silenciamento da segunda cópia é muitas vezes incompleto. Isso significa que as mulheres com uma mutação nesse gene podem ter duas cópias funcionais.

Curiosamente, outros estudos mostraram que mutações que fazem com que o TLR7 se torne menos ativo estão associadas a alguns casos de infecção grave por COVID-19, destacando o delicado equilíbrio de um sistema imunológico saudável.

Carola Vinuesa, autora sênior e pesquisadora principal do Centro de Imunologia Personalizada na Austrália, codiretora do CACPI e agora líder do grupo no Crick diz: os supressores usados ​​atualmente podem ter efeitos colaterais graves e deixar os pacientes mais suscetíveis à infecção. Houve apenas um único novo tratamento aprovado pelo FDA nos últimos 60 anos.

“Esta é a primeira vez que uma mutação TLR7 demonstrou causar lúpus, fornecendo evidências claras de uma maneira pela qual essa doença pode surgir”.

O professor Nan Shen, codiretor do CACPI, acrescenta: “Embora possa ser apenas um pequeno número de pessoas com lúpus que tenham variantes no próprio TLR7, sabemos que muitos pacientes apresentam sinais de hiperatividade na via TLR7. Ao confirmar uma ligação causal entre a mutação genética e a doença, podemos começar a procurar tratamentos mais eficazes.”



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