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Segunda-feira, Agosto 8, 2022

Organoides cerebrais editados por genes estão desvendando os segredos do autismo

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Essa é uma teoria para as diferenças cognitivas observadas em pessoas com autismo. “Há indicações de que o equilíbrio entre a modulação sensorial de baixo para cima e a modulação de cima para baixo pode ser alterado”, diz Matthew Belmonte, que pesquisa neurofisiologia e comportamento no autismo no Com DEALL Trust de Bangalore e na Nottingham Trent University. Em outras palavras, algumas pessoas com autismo podem achar difícil filtrar as informações recebidas – o que pode ser causado por diferenças subjacentes na estrutura cerebral, como as que Arlotta viu nos organoides.

Depois de trabalhar no CHD8, Arlotta e sua equipe desenvolveram mais dois tipos de organoides, desta vez focando em dois outros genes que estavam ligados à doença: ARID1B e SUV420H1. Embora esses genes façam coisas diferentes, eles tiveram o que Arlotta chama de efeito “convergente” no desenvolvimento do cérebro – como CHD8, mutações nesses genes também mudaram o tempo de desenvolvimento celular nos organoides e afetaram o equilíbrio entre neurônios excitatórios e inibitórios. “Muitos genes que acabam causando a doença podem agir de maneiras diferentes: eles convergem não em termos dos genes que usam, mas do caminho que afetam”, diz ela.

Para complicar ainda mais, quando Arlotta e sua equipe mudaram o contexto genético – colocaram as mesmas mutações genéticas em células-tronco retiradas de diferentes doadores – encontraram efeitos diferentes no desenvolvimento do cérebro. “A força é modificada pelo contexto”, diz ela. “É realmente a totalidade do genoma que importa.”

O autismo é um espectro de traços diferentes e sobrepostos, e este trabalho confirma a suspeita de que suas causas genéticas também podem ser um espectro: genes diferentes se sobrepõem de maneiras diferentes e interagem com o resto do perfil genético de um indivíduo para causar diferentes graus e tipos de mudanças. Um amplo conjunto de variantes genéticas cria um conjunto restrito de mudanças na função cerebral, e estas passam a ter uma ampla gama de efeitos – e é somente explorando essa convergência que podemos obter respostas, argumenta Belmonte. “Se você tentar definir as coisas geneticamente, você está realmente invadindo as raízes, e se você olhar para fenótipos estreitamente definidos, você está invadindo os ramos”, diz ele.

Arlotta espera que o trabalho com organoides ajude os cientistas a construir uma imagem melhor dos processos subjacentes ao TEA e talvez comece a dividir esse espectro em um número menor de “baldes” que possam informar tratamentos e terapias, ou apenas ajudar nossa compreensão do autismo de forma mais geral. . Os três genes que este estudo analisou levaram a alterações no equilíbrio dos neurônios excitatórios e inibitórios, um avanço que pode possibilitar que as empresas farmacêuticas desenvolvam medicamentos que abordem esse equilíbrio em casos graves. “Talvez alguns genes convirjam em um processo e outros em outro”, diz Arlotta. “Mas se pudermos resumir essa condição super complexa em alguns tipos, isso seria incrível para a terapêutica”.

A pesquisa também comprova o valor dos organoides como plataforma experimental, diz Arlotta. Ela os descreve como “um novo local de descoberta” para estudar o crescimento do cérebro humano e diz que este estudo destaca a importância do tempo à medida que os neurônios crescem e se conectam. “O desenvolvimento é uma sinfonia”, diz Arlotta. “É como ir a um concerto e de repente os violinos estão fora do ritmo em relação aos outros instrumentos. A música que você ouve no final é muito diferente.”


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