Pesquisadores descobrem mecanismo à base de água de reversão do sexo humano no limite da ambigüidade do desenvolvimento – ScienceDaily

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Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Indiana descobriram um mecanismo molecular de “fixação” dentro de um complexo de DNA-proteína específico do homem cuja mutação causa reversão sexual: crianças com cromossomos XY, mas corpos femininos, uma condição chamada Síndrome de Swyer. O grampo explora uma molécula de água que faz a ponte entre o fator masculino (designado SRY) e os locais de controle do DNA no início tênue do desenvolvimento masculino.

O estudo enfoca a sutil substituição de um resíduo aromático conservado no SRY (tirosina) por um resíduo aromático intimamente relacionado (fenilalanina). A mutação clínica, compartilhada por um pai XY fértil e sua filha XY estéril, posiciona o interruptor masculino embrionário no limite da função genética. Os dois anéis aromáticos são aparentemente intercambiáveis ​​na estrutura da proteína, mas diferem em sua capacidade de ancorar uma molécula de água no complexo proteína-DNA.

“A perda de um único átomo no SRY, um átomo de oxigênio em uma tirosina crítica, prejudica a robustez do desenvolvimento masculino”, disse Michael Weiss, MD, PhD, presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. “Normalmente, o pai tem cromossomos XY e a filha tem cromossomos XX, mas em algumas famílias, as filhas podem ter cromossomos XY porque há uma mutação no SRY. os caminhos que determinam a masculinidade crescem ao contrário. Esses passos iniciais podem ser tênues em termos bioquímicos.”

No estudo, os pesquisadores se concentraram na posição 72 no domínio de ligação ao DNA do SRY, que anteriormente não era considerado de interesse especial. No entanto, os pesquisadores descobriram que a tirosina nessa posição permite a operação de um grampo cinético mediado por água, estendendo o tempo de vida do complexo proteína-DNA. Este mecanismo é conservado em todos os fatores SRY de mamíferos e é amplamente observado em uma família relacionada de fatores de troca em animais multicelulares (e alguns unicelulares). A última família, denominada “SOX” (caixa HMG relacionada ao SRY) é fundamental para a padronização e desenvolvimento em metazoários.

Os pesquisadores publicaram dois artigos recentes sobre seu trabalho na revista Frontiers in Endocrinology. O primeiro descreve suas descobertas relacionadas ao foco na caixa 72, e o segundo descreve como funciona o mecanismo de fixação mediado por água. Weiss disse que eles o chamam de modelo “humpty-dumpty” por causa da desmontagem acelerada do complexo proteína-DNA que determina o sexo masculino na ausência do grampo mediado pela água.

“Porque a versão normal e mutante do SRY são muito semelhantes em ensaios experimentais padrão”, disse Joseph D. Racca, PhD, professor assistente de pesquisa no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular e primeiro autor do novo estudo. “Descobrir o mecanismo mediado pela água levou vários anos. Uma visão crítica foi fornecida por simulações de dinâmica molecular (MD) de moléculas de água de contorno neste sistema.”

“Nas simulações de MD, uma molécula de água distinta é ancorada pela tirosina como uma ponte para o DNA: esse local especial de hidratação é ocupado por milhares de picossegundos e depois sai”, disse Weiss. “Mas então outra molécula de água no solvente a granel vai quase imediatamente pular em seu lugar, restaurando a ponte.”

A mudança sutil de tirosina para fenilalanina altera essa hidratação, uma perturbação que se propaga a partir da posição 72 prevista para desestabilizar sucessivos contatos proteína-DNA na cauda do domínio. O descolamento da cauda aceleraria a dissociação do complexo proteína-DNA e presumivelmente dos conjuntos reguladores de genes específicos do sexo masculino nos genes-alvo.

Crianças do sexo feminino XY com diferenças na diferenciação sexual devido à Síndrome de Swyer não têm ovários funcionais e correm o risco de desenvolver formas raras de câncer gonadal de início precoce. O reconhecimento dessa síndrome é importante, permitindo a remoção cirúrgica das gônadas antes do início do câncer. A mulher afetada tem útero e canal de parto normais e, portanto, pode ter filhos após a fertilização in vitro de um óvulo doado.

Weiss disse que mutações análogas podem ocorrer nos genes SOX, causando uma variedade de defeitos congênitos ou doenças.

“As mutações Swyer fornecem pistas para nos ajudar a entender uma ampla gama de doenças SOX e podem dar origem a protocolos muito melhorados para diferentes áreas da medicina, como medicina regenerativa ou câncer”, disse Weiss. “Esta descoberta vai muito além da determinação do sexo, porque o SRY é um protótipo de troca”.

Além de Weiss, outros autores do estudo da IU incluem Yen-Shan Chen, PhD, Joseph Racca, PhD, Deepak Chatterjee, PhD, Ratan Rai, PhD, Yanwu Yang, PhD e Millie Georgiadis, PhD. Elisha Haas, PhD da Bar Ilan University em Israel também foi coautor.



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