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Segunda-feira, Julho 4, 2022

Pesquisadores identificam o principal regulador do desenvolvimento de células-tronco do sangue

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Uma proteína que domina a forma como o DNA é envolvido nos cromossomos tem um papel importante no funcionamento saudável das células-tronco do sangue, que produzem todas as células sanguíneas do corpo, de acordo com um novo estudo de pesquisadores da Weill Cornell Medicine.

A proteína, conhecida como histona H3.3, organiza as estruturas semelhantes a carretéis em torno das quais o DNA é envolvido em plantas, animais e na maioria dos outros organismos. As histonas permitem que o DNA seja fortemente compactado e servem como plataformas para pequenas modificações químicas – conhecidas como modificações epigenéticas – que podem afrouxar ou apertar o DNA envolvido para controlar a atividade genética local.

O estudo, que apareceu em 27 de dezembro na Natureza Biologia Celular, examinou o papel do H3.3 nas células-tronco do sangue, também conhecidas como células-tronco hematopoiéticas (HSCs), que são um dos principais focos dos esforços para desenvolver a medicina baseada em células-tronco. Normalmente, a maioria das HSCs permanece em um estado não comprometido, semelhante a um caule, onde podem sobreviver a longo prazo, se auto-renovando lentamente, enquanto algumas HSCs amadurecem ou “diferenciam” para produzir todos os diferentes tipos de células sanguíneas específicas da linhagem. O estudo descobriu que o H3.3 é crucial para ambos os processos; a exclusão da proteína das HSCs levou à redução da sobrevivência das HSCs, um desequilíbrio nos tipos de células sanguíneas produzidas pelas HSCs e outras anormalidades.

“Como as células-tronco hematopoiéticas coordenam sua auto-renovação e diferenciação em vários tipos de células sanguíneas de maneira equilibrada tem sido um mistério em grande parte, mas este estudo nos ajuda a entender esses processos muito melhor no nível molecular e nos dá muitas novas pistas para prosseguir em novas investigações”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. Shahin Rafii, diretor do Instituto de Células-Tronco Ansary, chefe da Divisão de Medicina Regenerativa e Professor Arthur B. Belfer de Medicina Genética na Weill Cornell Medicine.

O estudo foi uma colaboração que também incluiu co-primeiros e co-autores seniores Dr. Ying Liu e Dr. Peipei Guo, que são instrutores seniores do Laboratório Rafii; co-autor sênior Dr. Duancheng Wen, professor assistente de pesquisa em medicina reprodutiva em obstetrícia e ginecologia; e co-autor Dr. Steven Josefowicz, professor assistente de patologia e medicina laboratorial e membro do Sandra e Edward Meyer Cancer Center, todos da Weill Cornell Medicine.

As HSCs estão entre as células-tronco mais estudadas devido à sua importância na saúde e na doença e seu potencial na medicina regenerativa. Uma única HSC pode dar origem a todos os tipos de células sanguíneas, desde glóbulos vermelhos e plaquetas até células T, células B e macrófagos que englobam patógenos. Uma compreensão mais precisa de como as HSCs funcionam pode levar a muitas aplicações, incluindo sangue cultivado em laboratório para transfusões e melhores transplantes de HSC para pacientes com câncer. Além disso, entender como as HSCs, ao adquirirem mutações aberrantes, dão origem a leucemias pode levar ao desenvolvimento de novas terapias para essas doenças malignas muitas vezes refratárias.

O H3.3 também tem sido um grande foco de interesse para os biólogos nos últimos anos, à medida que as evidências de sua importância em HSCs e outras células-tronco – e seu papel em vários cânceres quando mutados – aumentaram. Mas o que a histona H3.3 faz em HSCs e em outros tipos de células onde ela aparece está longe de ser claro.

“Adicionado à complexidade deste projeto, é que dois genes diferentes (H3.3A e H3.3B) codificam para a mesma proteína H3.3. Portanto, tivemos que excluir meticulosamente ambos os genes em camundongos por engenharia genética, uma tarefa hercúlea que exigiu uma grande manipulação genética de células-tronco”, disse o Dr. Wen.

“Nosso poderoso modelo de camundongo permite a exclusão indutível e completa da proteína H3.3 em todos os órgãos, ou tipos específicos de órgãos, em um estágio de desenvolvimento selecionado de um camundongo”, disse o Dr. Liu, que também é pesquisador associado do Dr. Rafii. laboratório. “Empregando essa abordagem, mostramos que a ausência de H3.3 na idade adulta causa principalmente um esgotamento das HSCs auto-renováveis ​​de longo prazo das quais depende a produção futura de células sanguíneas. Ao mesmo tempo, as HSCs afetadas se diferenciaram em tipos de células sanguíneas maduras com uma inclinação anormal ou viés para certos tipos de glóbulos brancos, incluindo granulócitos e macrófagos.

“Mais importante, encontramos evidências de que o H3.3 tem seus efeitos nas HSCs, em parte, ancorando várias marcas epigenéticas importantes em genes de desenvolvimento e retrovírus endógenos (ERVs)”, acrescentou ela, “que são remanescentes de vírus que uma vez se inscreveram em nosso DNA de ancestrais evolutivos distantes.”

“Uma observação intrigante foi que a deleção do H3.3 causou a perda de marcas epigenéticas que normalmente suprimem os ERVs, o que levou à ativação de uma resposta inflamatória nas células afetadas e, em seguida, levou à produção distorcida das células de tipos de células sanguíneas – uma distorção que é semelhante ao que é visto em algumas leucemias”, disse o Dr. Guo, que também é pesquisador associado no laboratório do Dr. Rafii.

“O H3.3 parece estar agindo como um regulador mestre de autorrenovação e diferenciação em HSCs – o que é selvagem e sugere um potencial muito amplo como alvo terapêutico algum dia”, disse o coautor Andrew Daman, pesquisador da Weill Cornell. Doutorando da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas no laboratório Josefowicz.

“Nossa mensagem para levar para casa é que o desenvolvimento normal das células sanguíneas requer a regulação epigenética adequada fornecida pelo H3.3”, disse o Dr. Liu.

A equipe agora planeja mais estudos, em HSCs e outros tipos de células, para entender com mais detalhes como o H3.3 exerce seus efeitos e o que acontece quando ele está ausente. Mais importante, o desenvolvimento de abordagens para monitorar o comando H3.3 da paisagem epigenética pode permitir que eles aumentem de forma mais eficaz a produção de sangue. “Finalmente, nossa equipe está investigando como o H3.3 controla a função das células de nicho de nutrição, como vasos sanguíneos que orquestram a auto-renovação de células-tronco e possivelmente bloqueiam o surgimento de doenças malignas, como leucemias”, disse o Dr. Rafii, que é também membro do Meyer Cancer Center.



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