Protegendo contra a lesão pulmonar do COVID-19, segundo estudo – ScienceDaily

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Um medicamento aprovado pela FDA que está em uso clínico há mais de 70 anos pode proteger contra lesões pulmonares e o risco de coágulos sanguíneos em COVID-19 grave e outros distúrbios que causam danos imunomediados aos pulmões, de acordo com um estudo pré-clínico de pesquisadores da Weill Cornell Medicine e Cold Spring Harbor Laboratory.

Os pesquisadores, cujo relatório aparece em 8 de fevereiro na Visão JCIdescobriram que o medicamento dissulfiram protegeu roedores de lesão pulmonar imunomediada em dois modelos separados desse tipo de lesão: infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2 que causa COVID-19 e uma síndrome de insuficiência pulmonar chamada TRALI que em casos raros ocorre após a transfusão de sangue.

“À medida que aprendemos mais sobre a biologia subjacente dessas lesões pulmonares, podemos ser capazes de direcionar especificamente os processos que estão danificando o tecido pulmonar”, disse o coautor sênior Dr. Robert Schwartz, professor associado de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia na Weill Cornell Medicine e hepatologista no NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

Ambos os tipos de lesão pulmonar são agora conhecidos por serem impulsionados em parte pela formação de estruturas semelhantes a teias de células imunes chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos, ou NETs. Estes podem prender e matar organismos infecciosos, mas também podem ser prejudiciais ao tecido pulmonar e aos vasos sanguíneos, causando o acúmulo de líquido nos pulmões (edema) e promovendo o desenvolvimento de coágulos sanguíneos. O dissulfiram bloqueia uma das etapas na formação de NETs.

O estudo foi uma colaboração entre o grupo de pesquisa do Dr. Schwartz e um grupo liderado pelo Dr. Mikala Egeblad, professor e co-líder do centro de câncer do Cold Spring Harbor Laboratory.

A serendipidade está ligada ao dissulfiram quase desde o início de sua história como medicamento. O composto foi originalmente usado na produção de borracha, e mais tarde foi investigado como um tratamento antiparasitário. Observações incidentais de que as pessoas que o tomavam ficavam levemente doentes sempre que bebiam álcool levaram à aprovação do FDA em 1951 como um impedimento ao consumo de álcool para pessoas com transtorno por uso de álcool.

Os cientistas descobriram em 2020 que o dissulfiram também inibe parte do processo inflamatório que pode levar à formação de NET por glóbulos brancos chamados neutrófilos. A descoberta levou ao teste de dissulfiram como um bloqueador de NET. “Os TNEs danificam o tecido, mas como o dissulfiram interfere com a gasdermina D, uma molécula necessária para produzir os TNEs, nenhum TNE é formado após o tratamento com dissulfiram”, disse o Dr. Egeblad.

Depois de confirmar em experimentos de laboratório que o dissulfiram reduz bastante a formação de NETs por neutrófilos humanos e de camundongos, os pesquisadores o testaram em modelos de TRALI e COVID-19, duas doenças conhecidas por apresentar extensa invasão de neutrófilos nos pulmões, NET formação e danos pulmonares muitas vezes fatais.

Em um modelo de rato de TRALI, o tratamento com dissulfiram um dia antes e novamente três horas antes da indução da síndrome permitiu que 95% dos animais sobrevivessem, em comparação com apenas 40% daqueles não tratados com a droga. As descobertas mostraram que o dissulfiram, aparentemente reduzindo a formação de NET, bloqueou o dano progressivo ao tecido pulmonar e aos vasos que ocorreram em camundongos não tratados e, ao fazê-lo, permitiu que a função pulmonar se estabilizasse e se recuperasse de forma relativamente rápida após o dano inicial. Por outro lado, uma droga inalada chamada DNase 1, que foi investigada como um potencial tratamento com TRALI, não teve efeito significativo na melhoria da taxa de sobrevivência do camundongo, mesmo quando administrada minutos antes da indução de TRALI.

Em trabalho colaborativo anterior publicado no Revista de Medicina Experimentalos resultados da autópsia sugeriram que os TNEs estavam presentes em pacientes graves com COVID-19 e levantaram uma nova possibilidade.

“Atualmente, não há boas opções de tratamento para lesões pulmonares relacionadas à COVID, então o dissulfiram parece valer a pena investigar mais a esse respeito, principalmente em pacientes graves com COVID-19”, disse Schwartz.

Em seguida, os pesquisadores testaram o dissulfiram em um modelo de hamster dourado do COVID-19. Esta forma de COVID-19 é menos grave do que o que é visto nos piores casos humanos, mas o tratamento com dissulfiram um dia antes ou um dia após a infecção com SARS-CoV-2 levou a resultados claramente favoráveis: menos formação de TNE, menos cicatriz formação de tecido (fibrose) nos pulmões e alterações na atividade gênica sugerindo uma redução significativa na resposta inflamatória prejudicial sem comprometimento da imunidade antiviral.

Em comparação, a dexametasona de tratamento padrão para COVID-19 grave, um medicamento esteróide imunossupressor, fez menos para proteger o tecido pulmonar de alterações relacionadas à doença e levou a níveis mais altos de SARS-CoV-2 nos pulmões.

“O forte efeito inibitório do dissulfiram na formação de NET e sua melhora nos resultados da doença em diferentes modelos de roedores destacam o potencial para seu uso e para o desenvolvimento futuro de inibidores ainda melhores da formação de NET em uma variedade de doenças”, disse o Dr. Schwartz. Outros pesquisadores iniciaram pequenos ensaios clínicos de dissulfiram em pacientes com COVID-19, embora os resultados desses ensaios ainda não tenham sido publicados, observou ele.



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