Tumores sólidos usam um tipo de célula T como escudo contra ataques imunológicos

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Um truque inesperado na cartilha do câncer pode enganar um componente importante de nosso sistema imunológico para derrubar nossas defesas naturais contra tumores sólidos.

Cientistas do Fred Hutchinson Cancer Center dizem que essa vulnerabilidade recém-descoberta envolve o uso indevido de um tipo de célula T, parte de uma grande família de células sanguíneas que são essenciais para o funcionamento do sistema imunológico.

Uma equipe liderada pelo imunologista Hutch Dr. Martin Prlic, cientista da equipe Dr. Florian Mair e pós-doutorando Dr. Jami Erickson publicou as descobertas em Natureza. Eles identificaram um subconjunto de células T que aparecem em grande número em tumores de cabeça e pescoço, mas não em tecidos semelhantes da boca inflamados por doenças comuns, como gengivite.

Parece que esse estranho grupo de células T misturou suas atribuições altamente especializadas em nosso sistema imunológico e agora está trabalhando para proteger as células tumorais.

As evidências que Prlic, Mair e Erickson descobriram podem ajudar a explicar por que imunoterapias de ponta que funcionam contra câncer de sangue são menos eficazes contra tumores sólidos (como câncer de mama, próstata, rim e colorretal), que são responsáveis ​​pela maioria das mortes por câncer. Os pesquisadores dizem que isso aponta o caminho para futuros medicamentos que podem acabar com essa proteção, fazendo com que as terapias atuais funcionem melhor para mais pessoas.

“Ironicamente, não foi isso que tentamos fazer”, disse Prlic. “Nós estávamos apenas interessados ​​em geral sobre o que torna o ambiente do tumor diferente da inflamação comum. Era como se você não estivesse procurando um tesouro, mas então você se depara com algo que muitos outros estão procurando.”

Novos métodos revelam traço de células T despercebido

A descoberta veio depois que a equipe de Hutch desenvolveu novos métodos para analisar células em tecidos inflamados e aplicou análises complexas de computador em seus estudos. Eles compararam os tipos de células imunes encontradas dentro e ao redor dos tumores de cabeça e pescoço dos pacientes com aquelas que apareceram em amostras de tecidos de pacientes tratados para doenças gengivais.

Como eles suspeitavam, as células imunes que reagiam ao tumor eram muito semelhantes às dos tecidos inflamados da gengiva – até que examinaram mais de perto seus dados e descobriram uma diferença surpreendente em um tipo de célula T extraída das amostras de câncer.

As células T realizam uma variedade de tarefas no sistema imunológico. Uma das mais importantes é provocar uma resposta inflamatória, um ataque coordenado para destruir células danificadas por agentes infecciosos ou câncer. Mobs de células T fazem muito disso se matando.

Outros tipos de células T trabalham para acalmar seus irmãos hiperativos. Conhecidas como células T reguladoras, ou T-regs, elas normalmente reduzem a inflamação, acalmando a multidão e, assim, protegendo os tecidos saudáveis ​​​​próximos. Sem T-regs suficientes, as pessoas podem ficar vulneráveis ​​a abusos descontrolados de seu próprio sistema imunológico, sofrendo doenças autoimunes, como lúpus ou artrite reumatóide.

O que Prlic e seus colegas descobriram foi um sabor diferente de T-regs. Essas células imunossupressoras, fervilhando nos espécimes do ambiente do tumor, eram diferentes dos T-regs encontrados em outras partes do corpo. Suas superfícies celulares são marcadas por dois receptores proteicos distintos. Esses T-regs especialmente marcados foram particularmente bons para conter a inflamação, expandir em número e proteger as células tumorais do ataque de outros tipos de células T.

“Uma fração muito grande dessas células imunossupressoras críticas no tumor tem essa característica”, disse Mair, que começou a trabalhar no estudo com Erickson há cinco anos. “Você não vê isso em T-regs que circulam no sangue, enquanto no tumor vemos que até 75% dos T-regs fazem esses receptores”.

Para um observador casual, os T-regs das amostras de tumor não seriam diferentes daqueles encontrados em outras partes do corpo. Mas a equipe usou novas técnicas que permitem aos cientistas identificar características de dezenas de milhares de células individuais em uma amostra e métodos avançados de computação para filtrar os dados. Isso permitiu que eles detectassem dois tipos de proteínas receptoras nas superfícies dos T-regs coletados do tumor. As proteínas reveladoras têm nomes que apenas um cientista poderia amar: IL-1R1 e ICOS.

“O que torna essas células únicas é que elas expressam [display] ambas as proteínas”, disse Prlic. “Você simplesmente não vê essa co-expressão em outras células T-reg.”

Assim que essa dupla de marcadores em escala molecular foi descoberta, os pesquisadores sabiam que os T-regs que os carregavam seriam fáceis de detectar com um teste simples – um anticorpo que se liga aos marcadores e carrega uma etiqueta fluorescente.

Uma vez revelado, um truque contra o câncer pode ser desfeito

Uma razão pela qual esse par de proteínas pode ter sido ignorado pelos pesquisadores anteriormente é que eles ocorrem em T-regs humanos, não em camundongos. Muito do trabalho de laboratório em imunologia depende de “modelos” de camundongos da resposta imune, mas este estudo se concentrou em tecidos humanos, retirados de pacientes que tiveram câncer ou lesões não cancerosas.

“Isso não tira nada da importância dos modelos de camundongos. Apenas destaca que também precisamos estudar tecidos tumorais humanos, para não perdermos coisas como essa”, disse Prlic.

Esses T-regs relacionados ao tumor humano foram agrupados no emaranhado de células sanguíneas e tecidos conjuntivos dentro e ao redor da massa maligna – um local do território biológico conhecido como microambiente do tumor. E como essas células são fáceis de detectar, em teoria elas também podem ser facilmente atacadas por drogas anticancerígenas.

“De repente, agora temos uma maneira de direcionar especificamente os T-regs que só aparecem em tumores, e isso é algo que não era possível antes”, disse Prlic.

Prlic e sua equipe levantam a hipótese de que esses T-regs residentes em tumores foram enganados pelo câncer para trabalhar para a equipe errada. Cercados por células T procurando por células cancerígenas para destruir, os tumores adquiriram a capacidade de atrair ou gerar um cobertor desses T-regs contendo ICOS/IL-1R1. Exatamente como eles fizeram isso não está claro, mas seu impacto é construir um ambiente “imunossupressor”, protegendo o tumor das células T comuns fazendo seu trabalho.

Enquanto a pesquisa se concentrou em tumores de cabeça e pescoço, Mair, Erickson e Prlic acreditam que sua descoberta pode ser importante para muitos outros tipos de câncer. Uma vez que descobriram que a presença desses marcadores era importante, os pesquisadores do Hutch escanearam um banco de dados de genes ativados em espécimes representando 21 tipos diferentes de câncer. Procurando apenas o gene que codifica a proteína IL-1R1 mais rara, eles a viram surgir, em níveis variados, entre todos os 19 tipos de câncer de tumor sólido, mas não nos dois restantes, que eram cânceres do sangue.

Se um medicamento pode ser projetado para eliminar apenas T-regs em tumores, mas não prejudicar essas células imunossupressoras em outros lugares, pode ser uma maneira eficaz de desativar as defesas de tumores sólidos. Se as células imunes desonestas puderem ser erradicadas, as células T que combatem o câncer seriam capazes de atacar o tumor, enquanto as T-regs comuns poderiam fazer seu trabalho – impedindo que a inflamação danifique os tecidos saudáveis.

Prlic e seus colegas esperam desenvolver um anticorpo “biespecífico” – um que possa capturar dois alvos moleculares diferentes ao mesmo tempo. Nesse caso, um braço da proteína do anticorpo em forma de Y se ligaria ao receptor ICOS; o outro braço travaria no receptor de IL-1R1.

O objetivo do anticorpo biespecífico seria desativar ou marcar para destruição todos os T-regs residentes no tumor, sem prejudicar essas células calmantes da inflamação em outras partes do corpo. Esforços anteriores dos desenvolvedores de drogas para atingir os T-regs falharam porque não tinham a precisão para destruir apenas os T-regs que protegiam o tumor.

Agora, os cientistas podem ter um caminho para atingir apenas os T-regs que foram enganados para proteger os tumores, talvez liberando o resto do sistema imunológico para fazer seu trabalho.



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