Um caso bizarro de imunidade à hipertensão

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ataque cardíaco humano

A pressão alta quase sempre faz com que o coração fique mais fraco.

Surpreendentemente, certos pacientes com o gene PDE3A mutado eram imunes aos danos relacionados à hipertensão.

Cientistas em Berlim estudam uma estranha condição hereditária que faz com que metade das pessoas em certas famílias tenham dedos incrivelmente curtos e pressão arterial anormalmente alta há décadas. Se não forem tratados, os indivíduos afetados geralmente morrem de derrame aos 50 anos. Pesquisadores do Max Delbrück Center (MDC) em Berlim descobriram a origem da doença em 2015 e puderam verificá-la cinco anos depois usando modelos animais: uma mutação no gene da fosfodiesterase 3A (PDE3A) faz com que sua enzima codificada se torne hiperativa, alterando o crescimento ósseo e causando hiperplasia dos vasos sanguíneos, resultando em hipertensão arterial.

Imune a danos relacionados à hipertensão

“A pressão alta quase sempre leva ao enfraquecimento do coração”, diz o Dr. Enno Klußmann, chefe do Anchored Signaling Lab no Max Delbrück Center e cientista do Centro Alemão de Pesquisa Cardiovascular (DZHK). Como precisa bombear contra uma pressão mais alta, explica Klußmann, o órgão tenta fortalecer seu ventrículo esquerdo. “Mas, em última análise, isso resulta no espessamento do músculo cardíaco – conhecido como hipertrofia cardíaca – que pode levar à insuficiência cardíaca, diminuindo muito sua capacidade de bombeamento”.

Família de hipertensão de dedos curtos

Dedos curtos em uma família. Crédito: Sylvia Bähring

No entanto, isso não acontece em pacientes hipertensos com dedos curtos e genes PDE3A mutantes. “Por razões que agora são parcialmente – mas ainda não totalmente – compreendidas, seus corações parecem imunes aos danos que geralmente resultam da pressão alta”, diz Klußmann.

A pesquisa foi conduzida por cientistas do Max Delbrück Center, Charité – Universitätsmedizin Berlin e do DZHK e foi publicada na revista Circulação. Além de Klußmann, os autores finais incluíram os professores Norbert Hübner e Michael Bader do Centro Max Delbrück, bem como a Dra. Sylvia Bähring do Centro de Pesquisa Clínica e Experimental (ECRC), uma instituição conjunta do Charité e do Centro Max Delbrück.

A equipe, que incluiu 43 outros pesquisadores de Berlim, Bochum, Heidelberg, Kassel, Limburg, Lübeck, Canadá e Nova Zelândia, publicou recentemente suas descobertas sobre os efeitos protetores da mutação genética – e por que essas descobertas podem transformar a maneira como o coração falha é tratada no futuro. O estudo tem quatro primeiros autores, três dos quais são pesquisadores do Centro Max Delbrück e um do ECRC.

Coração Normal vs Coração Mutante

Corte transversal através de um coração normal (esquerda), através de um dos corações mutantes (centro) e através de um coração severamente hipertrófico (direita). Neste último, o ventrículo esquerdo é aumentado. Crédito: Anastasiia Sholokh, MDC

Duas mutações com o mesmo efeito

Os cientistas realizaram seus testes em pacientes humanos com hipertensão e síndrome de braquidactilia (HTNB) – ou seja, pressão alta e dígitos anormalmente curtos – bem como em modelos de ratos e células do músculo cardíaco. As células foram cultivadas a partir de células-tronco especialmente projetadas, conhecidas como células-tronco pluripotentes induzidas. Antes do início dos testes, os pesquisadores alteraram o gene PDE3A nas células e nos animais para imitar as mutações do HTNB.

“Encontramos uma mutação do gene PDE3A previamente desconhecida nos pacientes que examinamos”, relata Bähring. “Estudos anteriores sempre mostraram que a mutação na enzima estava localizada fora do domínio catalítico – mas agora encontramos uma mutação bem no centro desse domínio”. Surpreendentemente, ambas as mutações têm o mesmo efeito, pois tornam a enzima mais ativa do que o normal. Essa hiperatividade aumenta a degradação de uma das importantes moléculas sinalizadoras da célula, conhecida como cAMP (adenosina monofosfato cíclica), que está envolvida na contração das células do músculo cardíaco. “É possível que essa modificação genética – independentemente de sua localização – faça com que duas ou mais moléculas de PDE3A se agrupem e, assim, funcionem com mais eficiência”, suspeita Bähring.

As proteínas permanecem as mesmas

Os pesquisadores usaram um modelo de rato – criado com a tecnologia CRISPR-Cas9 pelo laboratório de Michael Bader no Max Delbrück Center – para tentar entender melhor os efeitos das mutações. “Tratamos os animais com o agente isoproterenol, um chamado agonista do receptor beta”, diz Klußmann. Esses medicamentos às vezes são usados ​​em pacientes com insuficiência cardíaca em estágio terminal. O isoproterenol é conhecido por induzir hipertrofia cardíaca. “No entanto, surpreendentemente, isso ocorreu nos ratos geneticamente modificados de maneira semelhante ao que observamos nos animais selvagens. Ao contrário do que esperávamos, a hipertensão existente não agravou a situação”, relata Klußmann. “Seus corações estavam obviamente protegidos desse efeito do isoproterenol”.

Em experimentos posteriores, a equipe investigou se as proteínas em uma cascata de sinalização específica das células do músculo cardíaco mudaram como resultado da mutação e, em caso afirmativo, quais. Por meio dessa cadeia de reações químicas, o coração responde à adrenalina e bate mais rápido em resposta a situações como excitação. A adrenalina ativa os receptores beta das células, fazendo com que produzam mais cAMP. A PDE3A e outras PDEs interrompem o processo alterando quimicamente o cAMP. “No entanto, encontramos pouca diferença entre ratos mutantes e selvagens tanto na proteína quanto no[{” attribute=””>RNA levels,” Klußmann says.

More calcium in the cytosol

The conversion of cAMP by PDE3A does not occur just anywhere in the heart muscle cell, but near a tubular membrane system that stores calcium ions. A release of these ions into the cytosol of the cell triggers muscle contraction, thus making the heartbeat. After the contraction, the calcium is pumped back into storage by a protein complex. This process is also regulated locally by PDE.

Klußmann and his team hypothesized that because these enzymes are hyperactive in the local region around the calcium pump, there should be less cAMP – which would inhibit the pump’s activity. “In the gene-modified heart muscle cells, we actually showed that the calcium ions remain in the cytosol longer than usual,” says Dr. Maria Ercu, a member of Klußmann’s lab and one of the study’s four first authors. “This could increase the contractile force of the cells.”

Activating instead of inhibiting

“PDE3 inhibitors are currently in use for acute heart failure treatment to increase cAMP levels,” Klußmann explains. Regular therapy with these drugs would rapidly sap the heart muscle’s strength. “Our findings now suggest that not the inhibition of PDE3, but – on the contrary – the selective activation of PDE3A may be a new and vastly improved approach for preventing and treating hypertension-induced cardiac damage like hypertrophic cardiomyopathy and heart failure,” Klußmann says.

But before that can happen, he says, more light needs to be shed on the protective effects of the mutation. “We have observed that PDE3A not only becomes more active, but also that its concentration in heart muscle cells decreases,” the researcher reports, adding that it is possible that the former can be explained by oligomerization – a mechanism that involves at least two enzyme molecules working together. “In this case,” says Klußmann, “we could probably develop strategies that artificially initiate local oligomerization – thus mimicking the protective effect for the heart.”

Reference: “Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage” by Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tiannan Liu, Theda U.P. Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader and Enno Klussmann, 19 October 2022, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210





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